随着胆管癌基因组学的研究，发现了越来越多的潜在可靶向的基因变异，如TP53、IDH1/2、CDKN2A/2B、KRAS等，预示着胆管癌将进入精准靶向治疗新时代。
2020年首款胆管癌FGFRs靶向治疗药物培米替尼的获批，宣告了胆管癌进入靶向治疗时代。
随着胆管癌基因组学的研究，发现了越来越多的潜在可靶向的基因变异，如TP53、IDH1/2、CDKN2A/2B、KRAS等，预示着胆管癌将进入精准靶向治疗新时代。
本课件回顾了胆管癌的流行病学、诊断和治疗进展、新药研发进展等，以期揭示国内该领域的潜力靶点及品种。
一、疾病概述及市场规模
疾病分类及诊断
胆管癌是仅次于肝细胞癌的第二大常见肝胆恶性肿瘤，占原发性肝胆恶性肿瘤15%。临床上胆管癌预后极差，5年生存率低于15%。
胆管癌发生部位可分为肝内、肝门和远端胆管癌。其中肝门和远端胆管癌又合称为肝外胆管癌，肝外胆管癌占比高达92%。
胆管癌常见基因突变包括FGFR2、TP53、IDH1/2、KRAS、SMAD4、CDKN2A/B等，这决定了未来靶向药物的研发方向（详见第三章胆管癌分子突变图谱）。同时，对基因突变亚型的明确诊断，将指导患者的靶向用药。
流行病学
全球及中国胆管癌发病率均呈上升趋势。据相关统计，2021年全球及中国胆管癌新发病人数分别为26.1万例、12.02万例。
治疗方案
目前，胆管癌治疗方案包括手术、化疗、放疗、靶向、免疫治疗，其中手术治疗为首选治疗方案，然而，仅有10%左右患者就诊时可行手术治疗。
现阶段，胆管癌靶向治疗用于相关基因突变患者，全球明确获批胆管癌适应症的靶向药仅有FGFR与IDH两个靶点，分别为培米替尼、福巴替尼、艾伏尼布。
市场规模
全球及中国胆管癌药物市场呈上升势态，2021年全球胆管癌药物市场规模达5.59亿美元，预计2030年将达23.09亿美元；2021年中国胆管癌药物市场规模达3.04亿美元，预计2030年将达7.74亿美元。随着更多新靶向药物的开发和上市，胆管癌市场规模将会持续快速扩张。
二、竞争格局
批准上市
全球批准上市胆管癌靶向药物共4款，分别为培米替尼、福巴替尼、艾伏尼布、度伐利尤单抗。中国批准上市胆管癌靶向药物仅1款，为培米替尼。
临床在研
截至2023年10月10日，全球针对胆管癌临床在研药物总计181个、中国62个。在研企业中跨国制药公司（MNC）拥有27%的管线数量。中国企业中，和黄药业、正大天晴、合全医药等拥有临床二期以上在研阶段品种。
三、研发方向及靶点推荐
分子突变图谱
目前，胆管癌分子突变图谱已较为明确，肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）在分子突变谱上存在显著差异，且存在地域差异。
中国胆管癌患者高突变率基因包括TP53、KRAS、IDH1/2、FGFR2、SMAD4等。
FGFRs
成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors，FGFRs），属于人类基因组里酪氨酸受体激酶（RTKs）家族。FGFRs基因突变可发生在乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌等肿瘤中，其中在胆管癌发生突变率高达45%。
IDH1/2
异柠檬酸脱氢酶1/2（Isocitrate dehydrogenase 1 and 2，IDH1/2）是细胞代谢、表观调控、氧化还原和DNA修复中的关键酶。IDH1/2基因突变可发生在膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、食道癌、胆管癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌等各类型肿瘤中，其中在胆管癌发生突变率高达36%。
TP53
肿瘤蛋白p53基因（Tumor protein p53，TP53）是人类癌症中最常被改变的基因，参与调控细胞周期停止、DNA修复、细胞凋亡、自噬和代谢等过程。TP53基因突变可发生在大多数肿瘤细胞中，包括甲状腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、胆管癌等，其中在胆管癌发生突变率高达40%。
SMAD4
SMAD4作为一种肿瘤抑制因子，是TGF-β通路的细胞内信号传导的中心介质，TGF-β信号通路在细胞生长、分化、凋亡、迁移以及肿瘤发生和进展等诸多生物学过程中发挥重要作用。
SMAD4基因突变可发生在各种类型肿瘤中，如结直肠癌、胆管癌、胃癌、前列腺癌等，其中在胆管癌发生突变率高达20%。
国内临床前研发企业
依据专利检索，上述潜力靶点国内仍有多家企业/科研机构处于临床前研发。
通过专利调研，可以挖掘早期研发阶段竞品公司及产品具体信息。
总结
全球批准上市胆管癌靶向药物共4款，分别为培米替尼、福巴替尼、艾伏尼布、度伐利尤单抗。中国批准上市胆管癌靶向药物仅1款，为培米替尼。
全球针对胆管癌临床在研药物总计181个、中国62个，主要集中在I、II期；临床在研靶点最多的依次为FGFRs、 PD-1、 HER2、PD-L1、IDH1等。
依据胆管癌分子突变频率、不同种族分子突变差异、分子靶向药物疗效、药物市场竞争情况等综合推荐潜力靶点：FGFRs、IDH1、TP53、SMAD4。
